DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA (DATT)-ENFERMEDADES RARAS

“Queremos encontrar una terapia génica para el tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina que suponga la cura de esta enfermedad”  Dr. Francisco Dasí
Dr. Francisco Dasí
Coordinador de proyecto
Terapia génica para el tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina. En busca de la cura.

El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad rara hereditaria definida por niveles sanguíneos bajos de una proteína, la alfa-1 antitripsina (AAT) que incrementa el riesgo de padecer enfermedades pulmonares y hepáticas graves

Los síntomas son muy parecidos a los de otras enfermedades respiratorias más frecuentes tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma lo que conduce en muchos casos a un diagnóstico inicial erróneo y a un retraso medio en el diagnóstico de 9 años desde que el paciente sufre los primeros síntomas, por lo que muchas personas con DAAT desconocen que padecen esta enfermedad al no haber sido diagnosticadas. Un adulto con DAAT suele presentar una pérdida progresiva de la función pulmonar.

A nivel hepático el DAAT es la causa más común de enfermedad hepática en niños pudiendo derivar en cirrosis (la cual puede progresar a cáncer de hígado) no atribuible en estos casos al consumo de alcohol o a infecciones víricas.

¿A quién beneficia este proyecto?

Según los estudios de prevalencia, en Europa el número estimado de pacientes afectados por DAAT grave asciende a unas 120.000 personas de las que el 90% no han sido diagnosticadas. En España se estima que alrededor de 12.000 personas padecen DAAT grave. Tiene una prevalencia mayor que otras enfermedades raras del aparato respiratorio más conocidas tales como la fibrosis quística o la hipertensión arterial pulmonar.

El problema del DAAT no es tanto el número de pacientes como la afectación de la calidad de vida de cada individuo, la cual puede verse mermada de manera significativa siendo la enfermedad potencialmente mortal.

Por otra parte, no deberíamos olvidar el aspecto social del DAAT ya que muchos pacientes se enfrentan al estigma que identifica la enfermedad pulmonar como una enfermedad de fumadores y a la hepática como una enfermedad de alcohólicos cuando la realidad es que muchos de los pacientes no han fumado en su vida y no son bebedores habituales de alcohol.

¿Qué queremos conseguir?

El diagnóstico temprano es crucial. Si los pacientes no reciben el tratamiento adecuado, puede derivar en enfisema pulmonar, cirrosis o cáncer hepático que, finalmente, podría traducirse en un fallecimiento prematuro si no se realiza un trasplante del órgano.

Nuestro proyecto de investigación del déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) se basa en la utilización de herramientas de edición génica (p.e. CRISPR/Cas9) para corregir el ADN mutado de cualquier célula. Algunos autores las han llamado “tijeras moleculares” en el sentido de que son capaces de cortar cualquier molécula de ADN de una manera precisa y controlada, permitiendo, de este modo, modificar una zona determinada del ADN para sustituir una base anómala (“mutada”) causante de una patología, por otra base (“sana”) que no cause la enfermedad.

En el presente proyecto proponemos utilizar la tecnología CRISPR/Cas9 para corregir el gen defectuoso de la AAT. Más concretamente, nos proponemos corregir la mutación que conduce a la forma Z de la AAT, la cual está asociada a déficits graves de AAT con importantes manifestaciones clínicas pulmonares y hepáticas en muchos pacientes. En este sentido podríamos afirmar que de tener éxito podríamos curar la enfermedad.

¿Por qué este proyecto es singular y único?

Existe un tratamiento específico para el tratamiento de la enfermedad pulmonar asociada al DAAT pero es caro, costoso en cuanto a tiempo y está asociado a múltiples efectos secundarios. La terapia sustitutiva no recupera la función pulmonar perdida por lo que no es un tratamiento curativo, únicamente retrasa el declive de la función pulmonar. Por otra parte, no existe tratamiento para la enfermedad hepática asociada al DAAT.

El gran elemento diferenciador de este proyecto es el desarrollo de una estrategia basada en terapia génica que permitiría curar la enfermedad. El proceso de edición génica propuesto tiene un futuro prometedor ya que es aplicable a otras enfermedades monogénicas (causadas por mutaciones en un solo gen). En este caso habría que modificar las guías con el fin de editar el gen responsable de la enfermedad en cuestión. Dentro del campo de las enfermedades raras respiratorias podría utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades que presentan una gran morbilidad como la fibrosis quística o la discinesia ciliar primaria.

Necesitamos tu ayuda

Actualmente, gran parte del trabajo que se está llevando a cabo utilizando sistemas de edición génica se aplica a modelos animales de enfermedades humanas. Los resultados indican que podemos usar estos sistemas para probar la aplicación de esta tecnología en tejidos particulares, por ejemplo, para averiguar cómo transferir la herramienta CRISPR/Cas9 a las células. Asimismo, nos queda por comprender cómo controlar la forma en que se repara el ADN después del corte, y también averiguar cómo controlar y limitar cualquier tipo de efectos no deseados de la tecnología. Es muy probable que veamos la aplicación clínica de esta tecnología en adultos, dentro de los próximos 10 años y que se desarrollen ensayos clínicos e incluso terapias aprobadas dentro de ese margen de tiempo.

Quiénes somos

Una de las fortalezas del equipo es la sinergia que se obtiene de su carácter multidisciplinar. El Dr. Dasí, investigador principal del grupo, acumula una gran experiencia técnica y formación en ciencias básicas, imprescindibles para la gestión del laboratorio y la puesta en marcha de técnicas, protocolos, etc. Asimismo, el IP ha mostrado una gran solvencia en el desarrollo de proyectos e hipótesis de investigación que ha llevado a situar al grupo por encima de la media de calidad en las publicaciones científicas generadas en el INCLIVA. Por su parte, las investigadoras colaboradoras clínicos (Dra. Escribano y Dra. Castillo) aportan al grupo un gran conocimiento médico-clínico de las patologías respiratorias y son de reconocido prestigio por su labor en la especialidad de neumología pediátrica.